Depois de perder a família num sangrento ajuste de contas com Torrez (Steven Seagal), o mais perigoso traficante de drogas de todo o México, Machete (Danny Trejo), ex-agente federal mexicano, parte para o Texas, numa tentativa de deixar o passado para trás e começar uma nova vida. Já nos EUA, sem compreender o alcance do que lhe é pedido, Machete aceita uma proposta de Benz (Jeff Fahey) para assassinar o senador McLaughlin (Robert De Niro), que ele crê ter ligações ao tráfico de emigrantes. Porém, percebendo que tudo não passa de uma maneira de o incriminar, falta ao acordo tornando-se num alvo a abater. Assim, numa tentativa de limpar o seu nome, o ex-agente concentra todas as energias num esforço de vingança contra os que o traíram. Para isso contará ainda com a ajuda de Luz (Michelle Rodriguez) e de Padre (Cheech Marin), um sacerdote ágil no manejo de armas, com quem aprenderá o significado de redenção.