Separados de Fresco" começa exatamente onde a maioria das comédias românticas terminam. Depois de um homem e uma mulher se terem conhecido, apaixonado, e terem começado a viver "felizes para sempre"... começam a odiar-se e enlouquecer-se. Brooke (Jennifer Aniston), negociante de arte, termina a relação com o seu namorado Gary (Vince Vaughn), anfitrião de passeios turísticos de autocarro em Chicago. Seguem-se uma série de tentativas de remediar a situação, tácitas de guerra, propostas de paz e contrapropostas sugeridas pelos amigos do antigo casal, por confidentes e, por vezes, até por perfeitos estranhos...”