Após terminarem o secundário, grandes mudanças esperam os agentes Schmidt (Jonah Hill) e Jenko (Channing Tatum) quando vão em missão secreta para uma universidade local. Porém, quando Jenko conhece uma alma gémea na equipa de futebol e Schmidt entra para um grupo boémio, ambos começam a questionar a sua parceria. Agora, não têm apenas de resolver o caso: têm de perceber se conseguirão ter uma relação madura. Se estes dois eternos adolescentes conseguirem deixar de ser caloiros para passarem a ser homens a sério, a universidade poderá ser a melhor coisa que lhes aconteceu.